Tras la firma del Pacto de Tudmir en el año 713, una guarnición militar árabe se instalaba en lo alto de un cerro testigo (conocido posteriormente como Alcalá) para controlar la ciudad visigoda de Mula. Sin embargo, la lucha entre tribus árabes a comienzos del siglo IX provocó la destrucción de varias ciudades rebeldes, entre ellas Mula. En ese momento, es cuando se desarrolla un pequeño asentamiento existente en torno al actual emplazamiento, que tomará el nombre de la antigua ciudad y que alcanzará a partir del siglo X gran relevancia en el territorio, convirtiéndose en una de las ciudades más importantes de Tudmir y siendo capital de un iqlim (distrito administrativo) que llegaba hasta Caravaca.
A mediados del siglo XIII, el infante Alfonso conquistó Mula para la corona castellana. Su padre, el rey Fernando III le concederá el Fuero de Córdoba, privilegio por el que Mula adquiere mayor autonomía y se convierte en villa de realengo. Diez años después, la villa de Mula verá aumentado su territorio cuando el rey Alfonso X el Sabio le conceda los castillos, villas y términos de Pliego, Bullas y Campos entre 1254 y 1257.
Mula se mantuvo estable hasta el año 1296, cuando Jaime II de Aragón decidió conquistar el Reino de Murcia, hazaña que llevó a cabo a excepción de la villa de Mula que resistió el asedio durante más de cinco años.
Durante el siglo XIV la villa perderá parte del territorio ganado en el siglo anterior, vendiendo sus posesiones para mantener sus murallas y defender su posición en una tierra de frontera.
En 1430 el rey Juan II otorga a Alonso Yañez Fajardo el señorío de Mula como pago a los servicios prestados en la conquista del marquesado de Villena. Este hecho marcará la vida política de la villa durante la Edad Moderna, pues comienzan una serie de enfrentamientos por el señorío entre la nobleza que habían dominado el concejo hasta ese momento y los Fajardo, que concluirán con el levantamiento comunero de 1520 y el posterior inicio del pleito con la casa marquesal de los Vélez, que se prolongó durante más de trescientos años.