La presencia del hombre está atestiguada en la comarca del río Mula desde el Paleolítico Medio. Este periodo, que se desarrolló entre hace 130.000 y 35.000 años, también conocido como musteriense por la industria lítica característica, cuyo avance técnico es el empleo de la técnica levallois, consistente en la preparación previa del núcleo o bloque de piedra del que se pueden extraer mediante una percusión, una lasca cortante, principalmente raederas y puntas. Durante este periodo, el individuo que dominó el territorio es el Homo sapiens neanderthalensis, individuos bajos, fuertes y bastante robustos. Fueron cazadores-recolectores que habitaron abrigos y cuevas bien orientadas, situadas en zonas con buenos recursos naturales para facilitar este tipo de vida depredadora.
En Mula está constatada la presencia de estos homínidos en yacimientos como Cueva Antón (43.500-37.400 años Cal BP), junto al actual Pantano de La Cierva, donde se han hallado gran cantidad lascas principalmente raederas en caliza y silex. Así mismo, se documentó un pecten (concha) con restos de pigmento de color anaranjado, que ha demostrado científicamente la capacidad simbólica que tenían los neandertales.
Hacía el 30.000 a. C. hará acto de presencia en territorio muleño el Homo sapiens sapiens, iniciándose el periodo conocido como Paleolítico Superior, que se caracterizará por un ambiente climático riguroso, con grandes heladas y un descenso del nivel del mar. Los grupos humanos de este periodo desarrollaron un utillaje lítico diferente, sobre láminas, es decir, piezas de piedra talladas mucho más largas y estrechas, mejor adaptadas a la confección de cuchillos y puntas de flecha, que implican la presencia del arco.
En Mula, se ha documentado este periodo en Rambla Perea, donde los abrigos de Finca Doña Martina y La Boja presentan secuencias del Paleolítico Superior (25.000-23.000 Cal BP), con materiales líticos como hojitas de dorso denticuladas, buriles, raspadores y puntas con pedúnculo tipo Parpalló.
A comienzos del VI milenio a. C. las sociedades postpaleolíticas comenzaron a sedentarizarse como consecuencia de la aparición de una economía productiva basada en la agricultura y la ganadería. Este proceso, conocido como neolitización, se desarrolló en la península ibérica y concretamente en la zona del sureste, en yacimientos como el Barranco de los Grajos y La Serreta (Cieza), Cueva del Calor y Cueva de las Canteras (Cehegín), La Salud (Lorca), Cueva Mejillones (Cartagena), Las Amoladeras (Cabo de Palos), Abrigo de Domingo (Moratalla) y Cueva C-6 (Águilas).
En Mula, contamos con comunidades neolíticas en asentamientos como el de Cueva del Búho y el de Hondo de Cagitán, un poblado al aire libre que nos muestra el cambio que se produjo en el patrón de asentamiento a partir del IV milenio a. C.
A partir del Paleolítico Superior y hasta la Edad del Bronce, las comunidades prehistóricas además de dejarnos restos de sus actividades cotidianas desarrollarán las primeras manifestaciones artísticas que nos hablan de sus creencias y de su mundo mágico, ideológico y simbólico.
El arte rupestre prehistórico se divide en dos grandes grupos: paleolítico y postpaleolítico, este último a su vez se divide en Levantino o Naturalista, Macroesquemático y Esquemático. En la Región de Murcia tenemos el privilegio de contar con ejemplos de cada uno de ellos.
Las estaciones rupestres documentadas hasta ahora en la comarca del río Mula son cuatro: el Abrigo del Milano, el Cejo Cortado, el Lomo de Herrero y el Abrigo del Charcón, todas en el término municipal de Mula. En ellas se dan dos estilos pictóricos bien definidos, por un lado, el arte levantino (6000-3000 a. C.), cuyas representaciones tienen como rasgo fundamental la reproducción de escenas humanas y animales formando composiciones de temática variada, y por otro, el esquemático (5000-2000 a. C.), donde las figuras representadas se limitan a sus valores más conceptuales, llegando casi hasta la abstracción.
Durante el segundo milenio a. C. se desarrollará la Edad del Bronce, que está representada en el sureste de la península ibérica por la cultura argárica. Descubierta en el siglo XIX por los ingenieros belgas Enrique y Luis Siret en el yacimiento de El Argar (Almería), este horizonte cultural supone una ruptura con respecto al Calcolítico.
En el área murciana encontramos importantes asentamientos argáricos como La Bastida (Totana), Cobatillas la Vieja, Monteagudo, Cabezo Negro y Puntarrón Chico (Murcia), Bajil (Moratalla) y Cerro de las Viñas, Almendricos, Los Cipreses y Barranco de la Viuda (Lorca). En la comarca del río Mula hay que destacar el yacimiento del Salto del Ciervo, en la umbría de Sierra Espuña junto a la pedanía de Casas Nuevas y La Almoloya, en el límite entre Pliego y Mula.